系统性递送针对致癌长链非编码RNA的肿瘤靶向siRNA纳米颗粒促进有效的三阴性乳腺癌治疗

长链非编码RNA (lncRNA) 由于其多功能性和多层次基因调控，已成为治疗异质性和复杂恶性肿瘤（如三阴性乳腺癌 (TNBC)）的有吸引力的药物靶点。尽管已有多项研究探讨lncRNA在肿瘤病理中的功能，然而，采用常规方法系统性靶向这些“不可药物化”的大分子仍然是一个挑战。在这里，我们展示了通过纳米颗粒介导的RNA干扰对致癌长链非编码RNA DANCR进行有效的TNBC治疗，该RNA在TNBC中显著过表达。通过多功能氨基脂质ECO、环状RGD肽-PEG和siDANCR的自组装制备了肿瘤靶向RGD-PEG-ECO/siDANCR纳米颗粒用于系统递送。用治疗性RGD-PEG-ECO/siDANCR纳米颗粒处理的MDA-MB-231和BT549细胞在表达DANCR上表现出80-90％的降低，持续时间长达7天，表明有效的细胞内siRNA递送和持续的靶点沉默。RGD-PEG-ECO/siDANCR纳米颗粒在体外显示出优异的治疗效果，表现在TNBC细胞系的侵袭、迁移、生存、肿瘤球体形成和增殖显著减少。在分子水平上，功能性去除DANCR动态影响了致癌网络，通过下调PRC2介导的H3K27三甲基化和Wnt/EMT信号通路，改变了TNBC细胞中几种激酶的磷酸化谱。此外，在承载TNBC异种移植的裸鼠中，以1 mg/kg siRNA的剂量系统性施用RGD-PEG-ECO/siDANCR纳米颗粒导致TNBC进展的强有力抑制，并未出现明显的毒性副作用，突显了纳米颗粒治疗的有效性和安全性。这些结果表明，纳米颗粒介导的肿瘤lncRNA及其分子靶点的调节是开发TNBC及其他癌症治愈性治疗的前景广阔的方法。