携带BRD4–NUT致癌蛋白的癌症对靶向溴结构域抑制剂OTX015/MK-8628的临床反应

无标签：溴结构域及额外末端(BET)溴结构域(BRD)抑制剂的抗肿瘤促分化作用最初是在NUT中线癌(NMC)中发现的，这是一种由BRD4-NUT融合致癌蛋白驱动的侵袭性鳞状癌亚型。BRD4-NUT通过强效的染色质修饰机制阻碍分化并维持肿瘤生长。OTX015/MK-8628是一种新型口服BET抑制剂，针对BRD2/3/4/T，在NMC及其他几种肿瘤类型中具有前临床活性，目前正在临床开发中。在同情用药背景下，评估了四名确诊为BRD4-NUT融合的晚期NMC患者的抗肿瘤活性，这些患者每日接受80毫克OTX015/MK-8628治疗。两名患者迅速反应，肿瘤缩小，症状缓解，而第三名患者则具有有意义的疾病稳定，伴有轻微的代谢反应。主要副作用为轻至中度的胃肠道毒性和疲劳，以及可逆的3级血小板减少。 这是第一例在靶向BRD4-NUT中证明BRD抑制剂临床活性的概念验证证据。重要性：我们呈现了第一例临床概念验证，表明靶向BRD4-NUT的BET抑制剂在NMC中产生了令人印象深刻和快速的抗肿瘤活性。它为在这一罕见患者群体中作为单药或与其他药物联用的未来临床应用提供了强大的潜力。《癌症发现》；6(5)；492-500。©2016 AACR。本文在本期特辑中被突出显示，见第461页。