免疫球蛋白多样性（DH）基因片段编码的序列在控制B细胞发育、抗原结合位点多样性和抗体产生中发挥关键作用

摘要 尽管乍一看免疫球蛋白库的多样性似乎是随机的，但实际上有多种机制作用于限制这种多样性。例如，控制免疫球蛋白重链第三互补决定区（CDR‐H3）多样性的关键机制包括对生殖系多样性（DH）基因片段序列的自然选择，以及在通过连续的B细胞发育检查点过程中所发生的体细胞选择。为了测试DH基因片段序列的作用，我们生成了一组仅限于使用单一生殖系或框移DH基因片段的小鼠。核心DH基因片段序列中的特定氨基酸显著影响了发育和成熟B细胞亚群的绝对数量、抗体产生、表位识别、对病原体挑战的保护以及产生自反应性抗体的易感性。在CDR‐H3中抗原结合环的端部（PDB位置101），自然（生殖系）和体细胞选择都偏爱酪氨酸，同时不利于疏水性氨基酸的存在。CDR‐H3中精氨酸的富集似乎扩大了对不同疏水性表位的识别，但导致结合强度减弱，并增加了可能产生致病性ds DNA结合自反应性抗体的风险。改变DH序列的表现型对T细胞不依赖性抗体产生是隐性，对T细胞依赖性反应是显性。我们的研究表明，抗体库是结构化的，个体DH的序列是由进化选择的，优先生成显然偏好的抗原结合位点类别。这种结构化方法的结果似乎是一个已被适应或优化的库，以产生针对广泛病原体表位的保护性抗体，同时降低产生自反应性特异性的可能性。