从乳头状病毒感染到宫颈癌前病变和癌症的分子转变：基质雌激素受体信号的作用

为了研究宫颈癌发展的多步骤过程，我们从多个角度分析了128个冷冻宫颈样本，这些样本涵盖正常状态、日益严重的宫颈上皮内瘤变（CIN1-CIN3）和宫颈癌（CxCa），揭示了一系列渐进变化。与正常组织相比，CIN1/CIN2病变中许多DNA复制/修复和细胞增殖基因的表达增加，并在CIN3中进一步维持，这与高风险人乳头状病毒（HPV）诱导的肿瘤抑制剂失活一致。CIN3到CxCa的转变表现出代谢变化，包括线粒体电子传递复合物成分和核糖体蛋白基因的表达减少。显著的是，尽管临床、流行病学和动物模型结果将雌激素和雌激素受体α（ERα）与CxCa联系起来，但ERα的表达从正常到癌症下降超过15倍，显示出任何基因与p16表达增加之间最强的反向相关性，p16是HPV相关癌症的标志。CIN和肿瘤细胞中ERα的下降在蛋白水平上得到了确认。然而，基质细胞中的ERα表达在CxCa发展过程中持续存在。我们的进一步研究定位于FSP1+、CD34+、SMA-前体成纤维细胞，靠近正常和癌前CIN上皮，以及CxCa中的FSP1-、CD34-、SMA+活化成纤维细胞。此外，与ERα mRNA的秩相关性分析确定了IL-8、CXCL12、CXCL14及其受体，以及其他血管生成、免疫细胞浸润和炎症因子作为ERα诱导的基质-肿瘤信号通路的候选者。结果表明，宫颈癌中的雌激素信号与ERα+乳腺癌有显著差异，并暗示雌激素信号在肿瘤相关基质成纤维细胞中越来越间接地通过ERα进行。