通过抑制磷酸甘油酸脱氢酶克服 EGFR 突变阳性肺腺癌中的 erlotinib 耐药

如何提高表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKIs)（如 erlotinib）的疗效并逆转其耐药性，仍是伴有 EGFR 激活突变的肺腺癌靶向治疗中的一项重大挑战。磷酸甘油酸脱氢酶 (PHGDH) 是从头丝氨酸生物合成的关键酶，在包括肺癌在内的多种癌症中过表达。PHGDH 表达升高与临床肺腺癌患者较差的总生存期相关。在本研究中，我们探讨了 PHGDH 在获得 erlotinib 耐药的肺腺癌中的作用。方法：通过 RNA-Seq 分析筛选出肺腺癌细胞发生获得性 erlotinib 耐药所需的必需基因。随后在 erlotinib 耐药细胞中通过免疫印迹和 qRT-PCR 确认了 PHGDH 的蛋白和 mRNA 水平。分别利用细胞培养和肿瘤异种移植小鼠模型检测了抑制或过表达 PHGDH 对 erlotinib 耐药性的影响。为探索机制，在抑制 PHGDH 后，通过 DCFH-DA 染色和免疫荧光检测了 ROS 水平和 DNA 损伤标志物 H2AX。