鉴定内源性1‐氨基芘为通过芳烃受体激活介导进行性慢性肾脏病的新型介质

背景与目的：越来越多的证据表明，慢性肾脏病（CKD）患者发生心血管疾病的高风险无法通过传统危险因素得到充分解释。实验方法：基于最小绝对收缩和选择算子（LASSO）方法，我们在5/6肾切除大鼠模型及CKD患者中鉴定了进行性CKD期间发生显著改变的肾组织代谢物。主要结果：6种含芳基代谢物（ACM）在第1周至第20周期间显著增加。它们与芳烃受体（AhR）及其靶基因（包括CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1）的激活相关，分子对接进一步证实了这一点。我们的研究进一步表明，ACM可激活特发性膜性肾病、糖尿病肾病和IgA肾病患者体内的AhR信号通路。最重要的是，1-氨基芘（AP）分别与血清肌酐呈强正相关，与肌酐清除率呈强负相关。AP在小鼠和NRK-52E细胞中均显著上调AhR及其3种靶基因的mRNA表达，而该效应在经AhR小发卡RNA处理的小鼠和NRK-52E细胞中被部分减弱。此外，膳食补充类黄酮通过降低ACM水平部分抑制AhR活性，从而改善CKD和肾纤维化。类黄酮对AhR的拮抗作用深受羟基和糖基的数量及位置的影响。结论与意义：我们发现内源性AP是通过AhR激活介导CKD进展的新型介质；因此，AhR有望成为治疗CKD的潜在靶点。