肿瘤表达的诱导型一氧化氮合酶通过调节血管内皮生长因子的释放控制功能性髓源抑制细胞的诱导

诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 是慢性炎症的一个标志，同时在黑色素瘤和其他癌症中也过度表达。iNOS 是髓源抑制细胞 (MDSC) 媒介免疫抑制的已知效应因子，但它在炎症与癌症交界处的关键位置使其成为 MDSC 招募的诱人候选调节因子。我们假设肿瘤表达的 iNOS 控制着黑色素瘤中 MDSC 的积累和抑制活性的获得。从小鼠骨髓细胞中提取的 CD11b(+)GR1(+) MDSC 在存在 MT-RET-1 小鼠黑色素瘤细胞或条件培养上清中培养后，表达了 STAT3 和活性氧种 (ROS)，并有效抑制了 T 细胞增殖。用小分子抑制剂 L-NIL 抑制肿瘤表达的 iNOS 阻止了 STAT3/ROS 表达 MDSC 的积累，并消除了它们的抑制功能。与血管内皮生长因子 (VEGF) 去除抗体和重组 VEGF 的试验确定了 VEGF 在 iNOS 依赖性 MDSC 诱导中的关键作用。这些发现进一步在承载可移植 MT-RET-1 黑色素瘤的小鼠中得到了验证，其中 L-NIL 恢复了升高的血清 VEGF 水平；下调了 MDSC 中的激活 STAT3 和 ROS 生产；并逆转了肿瘤介导的免疫抑制。这些有益的效果在 iNOS 敲除小鼠中未观察到，表明 L-NIL 主要作用于肿瘤而非宿主表达的 iNOS 来调节 MDSC 功能。在承载自发性肿瘤的 MT-RET 转基因小鼠中也观察到了肿瘤生长显著减少和趋向于增加的肿瘤浸润 CD8(+) T 细胞。这些数据表明肿瘤表达的 iNOS 在通过调节肿瘤 VEGF 分泌和上调 MDSC 中的 STAT3 和 ROS 来招募和诱导功能性 MDSC 中起着关键作用。