BAP1 维持依赖 HIF 的干扰素 beta 诱导以抑制透明细胞肾细胞癌的肿瘤生长

与 BRCA1 相关的蛋白 1 (BAP1) 是一种去泛素酶，在 10-15% 的透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 中发生突变。尽管 BAP1 丧失与不良临床结果相关，但 BAP1 在 ccRCC 中的关键肿瘤抑制功能仍不清楚。我们之前发现，缺氧诱导因子 2α (HIF2α) 和 BAP1 激活干扰素刺激基因因子 3 (ISGF3)，这是由 I 型干扰素激活的转录因子，也是 ccRCC 移植模型中的一个肿瘤抑制因子。在这里，我们旨在确定 HIF 和 BAP1 调节 ISGF3 的机制。我们发现，在 ccRCC 细胞中，Von Hippel-Lindau 肿瘤抑制基因 (VHL) 的丧失以 HIF2α 依赖的方式激活了干扰素 beta (IFN-β) 的表达。IFN-β 是激活 ISGF3 所必需的，并抑制了 Ren-02 移植肿瘤的生长。BAP1 增强了 IFN-β 和干扰素基因刺激物 (STING) 的表达，这两者都激活 ISGF3。ISGF3 的过表达和 STING 激动剂治疗增加了 ISGF3 活性，并抑制了 Ren-02 移植模型中 BAP1 缺失肿瘤的生长。我们的结果表明，BAP1 的丧失减少了 I 型干扰素信号通路的信号传导，重新激活该通路可能是治疗 ccRCC 的一种新型治疗策略。