单胺氧化酶A抑制剂-近红外染料偶联物可抑制前列腺肿瘤生长

开发具有高肿瘤靶向特异性和高疗效的抗癌药物对于现代多学科癌症研究至关重要。单胺氧化酶A (MAOA) 是一种线粒体结合酶，可降解单胺类神经递质和膳食单胺。最新证据表明，MAOA表达增加与前列腺癌 (PCa) 进展及患者不良预后相关。MAOA通过产生过量的活性氧诱导上皮-间充质转化 (EMT) 并加剧低氧效应。因此，开发能够选择性靶向肿瘤的MAOA抑制剂已成为癌症药理学中的一个重要目标。在此，我们描述了NMI的设计、合成以及体外和体内评估。NMI是一种将用于肿瘤靶向的近红外染料与衍生自MAOA抑制剂clorgyline的活性基团相结合的偶联物。NMI以低微摩尔级的IC50抑制MAOA，抑制PCa细胞增殖和集落形成，并减少迁移和侵袭。在小鼠PCa异种移植模型中，NMI能够靶向肿瘤，且在正常组织中未检测到蓄积，有效减轻了肿瘤负荷。肿瘤标本分析显示Ki-67(+)和CD31(+)细胞减少，提示细胞增殖和血管生成减少，而M30(+)细胞增加，表明细胞凋亡增加。经NMI治疗的肿瘤基因表达谱显示，癌基因FOS、JUN、NFKB和MYC以及细胞周期调节因子CCND1、CCNE1和CDK4/6的表达降低，同时抑癌基因TP53、细胞周期抑制因子CDKN1A和CDKN2A以及促进EMT、肿瘤低氧、癌细胞迁移和侵袭的MAOA下游基因水平升高。这些数据表明，NMI通过肿瘤靶向递送MAOA灭活基团发挥作用，使NMI成为一种有价值的抗肿瘤药物。