Parkin 促进 p62 的蛋白酶体降解：提示帕金森病发病机制中神经元细胞的选择性易损性

E3 泛素连接酶 parkin 的突变或失活分别与家族性或散发性帕金森病（PD）相关，其表现为黑质（SN）和纹状体（STR）区域神经元细胞的选择性易损性。然而，将 parkin 与 PD 病因联系起来的潜在分子机制仍不清楚。在此我们报道，作为蛋白质质量控制、包涵体形成、选择性自噬及多种信号通路的关键调节因子，p62 是 parkin 的一种新底物。在 parkin 敲除小鼠中，SN 和 STR 区域的 p62 水平升高，而其他脑区则没有。Parkin 直接与 p62 相互作用并在 K13 位点使其泛素化，以促进 p62 的蛋白酶体降解，即使在缺乏 ATG5 的情况下也是如此。parkin 的致病性突变、敲低或 p62 在 K13 位点的突变均可阻止 p62 的降解。我们进一步表明，在老年小鼠中，经 6-hydroxydopamine hydrochloride 处理后，parkin 缺陷小鼠的酪氨酸羟化酶阳性神经元明显缺失，并在运动测试中表现更差。这些结果表明，除了在调节自噬方面的关键作用外，p62 还会发生 parkin 介导的蛋白酶体降解，并提示 parkin/p62 轴的失调可能参与了 PD 发病过程中神经元细胞的选择性易损性。