将治疗与免疫治疗相关的不良反应分开，以确保CTLA4人源化小鼠中抗CTLA-4抗体的安全性和有效性

抗CTLA-4单克隆抗体（mAbs）赋予癌症免疫治疗效果（CITE），但会导致严重的免疫治疗相关不良事件（irAE）。靶向CTLA-4显示出显著的长期益处，因此如果能够控制irAE，它仍然是一种宝贵的癌症免疫治疗工具。一个能够重现临床irAE和CITE的动物模型将对开发更安全的CTLA-4靶向试剂具有重要价值。在此，我们报告了一个使用携带人源化Ctla4基因的小鼠的模型。在该模型中，临床使用的药物Ipilimumab在与抗PD-1抗体联合使用时诱发了严重的irAE；而另一种单克隆抗体L3D10在相同条件下诱导了可比的CITE，但irAE非常轻微。irAE与系统性T细胞激活相关，并导致自反应性T细胞中调节性T细胞与效应T细胞（Treg/Teff）比例的降低。通过使用人类等位基因的纯合子或杂合子小鼠，我们发现irAE需要双等位基因参与，而CITE仅需要单等位基因参与。与单等位基因与双等位基因参与的免疫学区分一样，我们发现Ctla4基因的双等位基因参与对于防止自反应性T细胞转化为Treg细胞是必要的。L3D10的人源化导致其阻断活性的丧失，进一步提高了安全性而不影响治疗效果。综合来看，我们的数据表明，完全的CTLA-4占据、系统性T细胞激活与自反应性T细胞的优先扩展对肿瘤排斥并不是必需的，但与irAE相关，而阻断B7-CTLA-4相互作用则不会影响抗CTLA-4抗体的安全性和有效性。这些数据为临床开发更安全且可能更有效的CTLA-4靶向免疫治疗提供了重要见解。