通过MLL4消融去除增强子引发dsRNA-干扰素信号传导和GSDMD介导的细胞焦亡以增强抗肿瘤免疫力

增强子失调是一个公认的促肿瘤机制，但它在肿瘤免疫中是否起到调节作用仍然 largely unknown。 在这里，我们证明了混合谱系白血病3和4（MLL3和MLL4，也称为KMT2C和KMT2D）的肿瘤细胞消融，这两种与增强子相关的组蛋白H3赖氨酸4（H3K4）单甲基转移酶，增加了肿瘤免疫原性并促进了抗肿瘤T细胞反应。 从机制上讲，MLL4消融通过去除增强子/超增强子减弱了RNA诱导的沉默复合物（RISC）和DNA甲基转移酶的表达，分别导致双链RNA（dsRNA）-干扰素反应和gasdermin D（GSDMD）介导的细胞焦亡的转录重激活。 更重要的是，我们揭示了dsRNA-干扰素信号和GSDMD介导的细胞焦亡在MLL4消融肿瘤中对于增强抗肿瘤免疫力和提高免疫疗效至关重要。 因此，我们的研究发现肿瘤细胞增强子作为免疫逃逸机制的额外层面，并建议通过靶向增强子或其上游和/或下游分子通路来克服癌症患者的免疫治疗耐药性。