Radicicol 类似物的研发

Radicicol 是一种由真菌产生的大环抗生素，最初于多年前被分离出来，并被描述为酪氨酸激酶抑制剂。我们还利用基于酵母和哺乳动物细胞的测定法，重新发现 radicicol 是 K-ras 和 v-Src 等癌基因产物信号转导的抑制剂。在一项作用机制研究中，结果显示 radicicol 可耗竭细胞内的 Hsp90 客户信号分子，从而抑制信号转导通路。此外，研究表明 radicicol 可直接结合到 Hsp90 的 N端 ATP/ADP 结合位点，因此 radicicol 被认为是一种结构独特的抗生素，能够结合并抑制分子伴侣 Hsp90。尽管 radicicol 本身由于在动物体内的不稳定性而在动物体内活性极低或无活性，但其肟衍生物对人源肿瘤异种移植模型表现出强效的抗肿瘤活性。在经 radicicol 肟衍生物处理的肿瘤标本中，Hsp90 客户蛋白被耗竭，并诱导了细胞凋亡。综上所述，这些结果表明 radicicol 肟衍生物的抗肿瘤活性是通过结合 Hsp90 并破坏肿瘤中 Hsp90 客户蛋白的稳定性来介导的。在 Hsp90 客户蛋白中，我们重点关注了作为 Hsp90 抑制剂重要靶点范例的 ErbB2 和 Bcr-Abl。Radicicol 肟对 ER 阴性/ErbB2 过表达的乳腺癌以及表达 Bcr-Abl 的 CML 表现出强效的抗肿瘤活性。本文讨论了 radicicol 肟针对这些类型肿瘤的推测作用机制及未来研究方向。