电压门控钠通道NaV1.2的严重缺乏导致成年小鼠神经元兴奋性升高

Scn2a编码电压门控钠通道NaV1.2，这是神经元动作电位发放的主要介质。目前的范式认为，NaV1.2功能增强的变异体提高神经元的兴奋性，从而导致癫痫，而NaV1.2缺乏则损害神经元的兴奋性，助长自闭症。然而，这一范式未能解释约20%-30%的NaV1.2缺乏个体为何仍然出现癫痫发作。在这里，我们报告了一个违反直觉的发现，即严重的NaV1.2缺乏会导致神经元兴奋性增加。利用NaV1.2缺乏的小鼠模型，我们显示前额叶皮层和纹状体的主要神经元内在兴奋性增强，这些脑区已知与Scn2a相关的癫痫发作有关。这种兴奋性增加是自主的，并可以通过在成年小鼠中恢复Scn2a表达来逆转。RNA测序显示多种钾通道，包括KV1.1下调。相应地，KV通道开启剂减轻了NaV1.2缺乏神经元的过度兴奋性。这种意外的神经元过度兴奋性可能作为NaV1.2缺乏相关癫痫的细胞基础。