伯基特淋巴瘤中的致癌机制

伯基特淋巴瘤是一种源自生发中心B细胞的癌症，在三十多年前确认MYC作为重要的人类致癌基因的过程中发挥了重要作用。最近，新一代基因组技术揭示了几个与MYC协作造成这种高度侵袭性癌症的额外致癌机制。转录因子TCF-3在伯基特淋巴瘤的致病机制中占据中心地位。TCF-3通过两种相关机制在伯基特淋巴瘤中被持续激活：(1) 体细胞突变使其负调节因子ID3失活，(2) TCF-3中的体细胞突变阻止ID3的结合能力，从而干扰其作为转录因子的活性。TCF-3还是正常生发中心B细胞分化的主调节因子。在生发中心内，TCF-3上调在快速分裂的中心母细胞中特征性表达的基因，这些细胞被认为是伯基特淋巴瘤的起源细胞，同时抑制在增殖较少的中心细胞中表达的基因。TCF-3通过转激活免疫球蛋白重链和轻链基因，同时抑制编码磷酸酶SHP-1的PTPN6，促进伯基特淋巴瘤中的抗原非特异性（即静息）B细胞受体信号传导。静息B细胞受体信号传导通过参与PI3激酶通路维持伯基特淋巴瘤的生存。此外，TCF-3通过转激活编码调节G1-S期过渡的D型细胞周期蛋白CCND3促进细胞周期进程。另外，CCND3积累致癌突变，稳定细胞周期蛋白D3的蛋白表达并驱动增殖。对伯基特淋巴瘤致病机制的新见解暗示了新的治疗策略，这在这一癌症流行的世界发展中地区尤为需要。