死亡效应器域链 DISC 模型揭示了半胱天冬酶-8 链组装在介导细胞凋亡中的关键作用

死亡诱导信号复合体（DISC）的形成是死亡受体介导的凋亡中的关键步骤，但其组装这一关键多蛋白复合体的机制仍不清楚。通过定量质谱，我们描绘了天然 TRAIL DISC 的化学计量比。目前的模型建议核心 DISC 组分的比例为 1:1，而我们的数据显示 FADD 相对于 TRAIL-Rs 或仅含 DED 的蛋白质是亚化学计量的；值得注意的是，DISC 中的半胱天冬酶-8 的量可高达 FADD 的 9 倍。通过结构建模，我们提出了一种替代的 DISC 模型，其中 procaspase-8 分子通过其 DED 域依次相互作用，以形成一个激活半胱天冬酶的链。在 procaspase-8 DED2 中突变关键相互作用残基会阻止细胞中 DED 链的形成，并在功能 DISC 重组模型中破坏 TRAIL/CD95 DISC 介导的 procaspase-8 激活。这为一种 DISC 模型提供了直接的实验证据，该模型中 DED 链的组装驱动半胱天冬酶-8 二聚化/激活，从而触发细胞死亡.