使用BAY 87-2243靶向线粒体复合体I可减少黑色素瘤肿瘤生长

背景：大量研究表明，功能性线粒体对于肿瘤形成是必需的，这表明线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）可能是癌症治疗的潜在靶点。在这项研究中，我们调查了BAY 87-2243的效果，这是一种抑制第一个OXPHOS酶（复合体I）的分子，在黑色素瘤体外和体内的效果。结果：BAY 87-2243减少了线粒体氧气消耗，并诱导线粒体膜电位部分去极化。这与活性氧（ROS）水平的增加、细胞总ATP水平的降低、AMP活化蛋白激酶（AMPK）的激活以及细胞活力的降低相关。后者通过抗氧化剂维生素E和高细胞外葡萄糖水平（25 mM）得以拯救，表明ROS诱导的细胞死亡和对糖酵解的依赖在BAY 87-2243处理后对细胞生存的影响。BAY 87-2243显著减少了多种BRAF突变黑色素瘤小鼠异种移植和患者来源的黑色素瘤小鼠模型中的肿瘤生长。此外，我们提供证据表明，使用特定的小分子抑制剂vemurafenib抑制突变的BRAF增加了BRAF突变黑色素瘤细胞对OXPHOS的依赖。因此，两个抑制剂的组合增强了BAY 87-2243在BRAF突变黑色素瘤小鼠异种移植模型中的抗肿瘤效果。结论：综上所述，我们的结果表明，抑制复合体I在黑色素瘤中作为单一药物具有潜在的临床应用，并且在治疗BRAF突变黑色素瘤患者时与BRAF抑制剂联合使用可能也具有疗效.