VHL依赖的微RNA在肾癌中的调控

背景：最常见的肾癌组织学类型，透明细胞肾细胞癌（cc RCC），与冯·希佩尔-林道（VHL）肿瘤抑制基因的遗传和表观遗传变化相关。VHL失活会导致缺氧诱导因子（HIFs）的诱导和基因表达的缺氧模式。在几个肿瘤中，与正常组织相比，观察到特定微RNA（miRNAs）具有差异水平。鉴于VHL在肾癌形成中的核心作用，我们研究了肾癌中miRNA的VHL依赖性调控。方法：通过对突变VHL（RCC4-VHL）和重引入野生型VHL（RCC4 + VHL）的肾细胞系RCC4进行微阵列分析，确定了cc RCC中VHL依赖的miRNA表达。此外，还对在RCC4 + VHL中过度上调的五种miRNA和五种过度下调的miRNA进行了进一步研究，以及HIF-VHL系统调控的miR-210。在31例cc RCC肿瘤与相邻正常组织相比，也测量了miRNA的表达。结果：在肿瘤组织中观察到miR-210、miR-155和miR-21表达显著增加。miR-210水平还与HIF调控的mRNA——碳酸酐酶IX（CAIX）以及VHL突变或启动子甲基化相关。miR-210表达与患者生存之间观察到负相关关系，miR-210的假想靶标铁-硫簇组装蛋白（ISCU1/2）在肿瘤中显示出互补水平的mRNA表达。结论：我们识别了VHL调控的miRNAs，并发现其中一些的调控依赖于HIF，而其他一些则是非依赖性。这种调控模式在与正常组织相比，这些miRNAs（miR-210、miR-155、let-7i和miR-17-92簇的成员）在肾癌组织中也得到了证实。miR-210的表达在肾癌中显著增加，水平与患者生存相关。miR-210水平与ISCU1/2之间的负相关关系支持了ISCU1/2是miR-210靶标的假说，并可能与肾（及其他）肿瘤中观察到的厌氧呼吸有关。查看评论： http://www.biomedcentral.com/1741-7015/8/65.