新型强效共价谷胱甘肽过氧化物酶4抑制剂作为高选择性铁死亡诱导剂用于治疗三阴性乳腺癌的发现

谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4) 是诱导铁死亡以治疗三阴性乳腺癌 (TNBC) 的极具前景的靶点。我们通过结构整合和简化策略，基于 RSL3 和 ML162 设计并合成了一系列新型共价 GPX4 抑制剂。其中，化合物 C18 对 TNBC 细胞显示出显著的抑制活性，且与 RSL3 和 ML162 相比显著抑制了 GPX4 的活性。此外，研究证实 C18 可通过增加细胞内脂质过氧化物 (LPOs) 的积累，以高选择性显著诱导铁死亡。进一步研究表明，C18 与 GPX4 的 Sec46 发生共价结合。令人惊喜的是，C18 在 MDA-MB-231 异种移植模型中表现出卓越的肿瘤生长抑制效力，在 20 mg/kg 剂量下的 TGI 值为 81.0%，且无明显毒性。总体而言，C18 有望成为一种通过诱导铁死亡来治疗 TNBC 的极具前景的 GPX4 共价抑制剂。