鉴定和表征抑制无义介导的RNA降解和抑制无义p53突变的小分子

许多在遗传疾病中发现的基因突变，包括癌症，导致产生提前终止密码子（PTC）以及其mRNA通过无义介导的RNA降解（NMD）的快速降解。我们使用虚拟文库筛选，针对SMG7蛋白中的一个口袋，这一蛋白是NMD机制的关键组成部分，以识别能够破坏SMG7-UPF1复合物并抑制NMD的化合物。其中一些化合物在纳摩尔浓度下上调NMD靶向的mRNA，并在细胞基于的实验中表现出最小的毒性。如预期的那样，药物NMD抑制打乱了SMG7-UPF1的相互作用。当在具有PTC突变p53的细胞中使用时，药物NMD抑制结合PTC“读通过”药物导致全长p53蛋白的恢复、p53下游转录本的上调以及细胞死亡。这些研究证明了药物NMD抑制剂能在存在PTC的情况下恢复mRNA完整性，并可作为恢复各种遗传疾病中全长蛋白的策略的一部分。