NINJ1介导的巨噬细胞质膜破裂和中性粒细胞外陷阱形成促进草酸盐肾病

背景：草酸盐肾病的特征是草酸钙结晶沉积，导致肾小管上皮细胞坏死，并引发以中性粒细胞和巨噬细胞活化为特征的炎症级联反应。尽管免疫细胞与急性草酸盐肾病有密切关联，但其潜在机制仍不清楚。神经损伤诱导蛋白1（NINJ1）在质膜破裂（PMR）的诱导中发挥着重要作用，导致损伤相关分子模式（DAMPs）的释放并触发炎症。我们假设NINJ1介导的高迁移率组蛋白盒1（HMGB1）从巨噬细胞PMR释放与中性粒细胞外陷阱（NETs）形成协同促进急性草酸盐肾病的进展。方法：采用急性草酸盐肾病小鼠模型，对特异性删除Ninj1的髓系细胞小鼠（Ninj1fl/flvavcre）及其野生型对照小鼠（Ninj1wt/wtvavcre）进行腹腔注射100 mg/kg草酸钠，随后饮用含3%草酸钠的饮水。对小管损伤和炎症细胞浸润进行评估。体外研究包括分离和培养肾近端小管上皮细胞、骨髓来源的巨噬细胞和中性粒细胞，以研究NETs形成和HMGB1释放。结果：在髓系细胞中靶向删除Ninj1显著减轻了草酸盐诱导的急性肾损伤，抑制了体内HMGB1的释放和NETs的形成。体外研究显示，NINJ1聚合介导的巨噬细胞PMR和中性粒细胞中的NETs形成导致了肾小管上皮细胞死亡的增强。结论：我们的研究阐明了NINJ1依赖的巨噬细胞PMR和NETs形成在急性草酸盐肾病进展中的关键作用，为该病的预防和治疗目标提供了新见解。