使用SMAC模仿物激活并发的细胞凋亡和坏死性细胞死亡治疗难治性和复发性急性淋巴细胞白血病

迫切需要更精确的治疗策略，以降低毒性并改善难治性白血病的治疗结果。我们使用高风险、复发或难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）病例的体外药物响应分析，识别出一小部分对第二线粒体来源的caspases激活因子（SMAC）蛋白的小分子模仿物具有极强敏感性的病例。SMAC模仿物（SM）birinapant的强效体外活性与明显的体内抗白血病效果相关，表现为嵌合移植小鼠的移植延迟、白血病负担减少和生存期延长。抗白血病活性依赖于细胞凋亡和坏死性细胞死亡的同时执行，功能基因组学的多色lentiCRISPR方法使我们能够同时扰动患者来源的ALL中的多个基因，从而证明了这一点。SM特异性靶向受体相互作用蛋白激酶1（RIP1）依赖的死亡，CRISPR介导的RIP1干扰完全阻止了SM诱导的死亡，但对标准抗白血病药物的反应没有影响。因此，诸如birinapant的SM化合物通过激活强效双重RIP1依赖的细胞凋亡和坏死性细胞死亡，规避了白血病中的细胞凋亡逃逸，这一点在当前疗法中尚未得到利用。体外药物活性分析能够提供重要的功能诊断信息，以识别可能受益于早期临床试验中birinapant靶向治疗的患者。