新药诺维布星、库梅霉素A1、氯霉素及其类似物对大肠杆菌DNA旋转酶和细菌生长的影响

诺维布星、库梅霉素A1和氯霉素是结构相关化合物，能够拮抗必需的细菌酶DNA旋转酶的B亚单位。我们比较了这三种化合物与它们的18个类似物在体外对大肠杆菌DNA旋转酶超扭转活性和细菌繁殖的抑制效果。这类化合物具有4-羟基-8-甲基香豆素核心，在7位和3位上有取代基。体外酶抑制的重要因素是7位和3'-取代的诺伊糖之间的醚连接。库梅霉素系列中发现的3'-酯连接的5-甲基吡咯给予的抑制活性至少比诺维布星系列中类似链接的酰胺高10倍；缺乏吡咯和酰胺会导致抑制活性的丧失。在3位以酰胺连接的多种芳基和烷基取代基中，在诺维布星和氯霉素中发现的4-羟基-3-(3-甲基-2-丁烯基)苯甲酸单元，以及在库梅霉素A1中发现的香豆素-诺伊糖-5-甲基吡咯的重复结构，在抑制旋转酶方面最为有效。在体内，这些化合物抑制大肠杆菌生长的能力差异很大。相对3'-诺伊糖位置的酰胺，5-甲基吡咯所赋予的体外旋转酶的增强抑制效果在细菌繁殖抑制中得到了体现。许多在香豆素核心3位的取代基赋予相似的旋转酶拮抗作用，但对于大肠杆菌的抑制活性有显著不同，提示这些在3位的基团影响药物进入细胞内靶点的能力。已证明，以异丁酰PNC-NH2(即3-氨基-4-羟基-8-甲基-7-3-O-(5-甲基-2-吡咯基碳酰)诺伊糖氧基香豆素)为靶点的B亚单位，以诺维布星、库梅霉素A1和氯霉素确认。