遗传性非息肉病性结直肠癌：MSH2 和 MLH1 基因中大片段基因组缺失的频繁发生

遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC）通常由 DNA 错配修复缺陷引起。通过使用常规的突变分析方法，在疑似 HNPCC 的患者中，有多达 64% 检测到了 DNA 错配修复基因 MSH2 和 MLH1 的点突变。然而，这些方法无法检测到大片段基因组缺失。在我们的研究中，我们应用半定量多重 PCR 来检测符合 Bethesda 标准且肿瘤表现出微卫星不稳定（MSI）的患者中大片段缺失的比例。在 368 例无亲缘关系的患者中，180 例表现出 MSI。在这些患者中，先前通过 SSCP、异源双链分析或 DHPLC 结合直接测序在 MSH2 和 MLH1 基因中检测到了 68 个致病性点突变（38%）。对其余 112 例患者（包括 24 例具有罕见错义突变或其他未明确变异的患者）进行了大片段缺失检测。我们在 19 例患者（10.6%）中发现了缺失；其中 11/19（58%）的缺失位于 MSH2，8/19（42%）位于 MLH1。缺失的大小范围从 1 个外显子到整个基因的缺失。对 5 个缺失断裂点进行了测序；所有断裂点均涉及 Alu 重复元件。在符合 Amsterdam 标准的患者中，大片段缺失的比例为 12.6%。在具有结直肠癌家族史阳性且肿瘤为 MSI 但不符合 Amsterdam 标准的患者组中，也发现了相似比例的缺失。我们的研究结果表明，MSH2 和 MLH1 基因的大片段基因组缺失在 HNPCC 的发病机制中起着重要作用，应纳入常规 HNPCC 突变检测方案中。