含有CD137信号转导域的嵌合受体介导T细胞的增强生存和体内提高抗白血病疗效

用嵌合抗原受体（CARs）工程改造的T细胞的持久性是将这些细胞用于分子靶向过继免疫疗法的主要障碍。为了解决这个问题，我们创建了一系列CAR，它们包含与CD28和/或CD137（4-1BB）胞内结构域串联的T细胞受体-zeta（TCR-zeta）信号转导域。经过短期扩增后，原代人类T细胞接受了慢病毒基因转移，产生大量细胞，CAR表达率超过85%。在一个免疫缺陷小鼠异种移植模型中，表达抗-CD19 CAR且含有CD137的人工T细胞显示出最强的抗白血病疗效和延长的生存期（超过6个月），并且显著优于单独表达TCR-zeta或CD28-zeta信号接收器的细胞。我们发现了一个先前未被认识的、抗原独立的现象，即表达CD137细胞质域的CAR可能有助于增强的抗白血病疗效和肿瘤重载小鼠的生存率。此外，我们的研究揭示了CAR疗效的体外与体内替代测量之间的显著差异。这些结果表明，将CD137信号域纳入CAR中应改善CAR在血液恶性肿瘤中的持久性，进而最大化它们的抗肿瘤活性.