在小鼠中建模人类糖基化缺陷疾病IIa型：哺乳动物生理中天冬氨酸相关糖基的功能保持及对疾病发病机制的洞察

先天性糖基化缺陷症（CDGs）是近年来新加入的遗传性人类基因疾病。由于大多数病例被认为是误诊或未被识别，因此CDGs的发生频率尚不明确。随着识别的患者数量有限及观察到的疾病表现的异质性，动物模型的研究可能会增加对致病机制的理解。然而，哺乳动物糖基生物合成的特征以及糖基库物种特异性的变异使人们对人类基因缺陷的蛋白质糖基化的动物模型是否能够重现致病事件和疾病标志表示怀疑。我们在小鼠胚系中引入了一种突变，重现了导致人类CDG IIa型（CDG-IIa）的糖基生物合成缺陷。缺少Mgat2基因的小鼠在GlcNAcT-II糖基转移酶活性和复杂N-糖基方面存在缺陷，导致严重的胃肠、血液和骨生成异常。通过使用基于凝集素的CDG-IIa诊断筛查，我们发现所有Mgat2-null小鼠在出生后的早期阶段均死亡。然而，将Mgat2突变交叉到不同的遗传背景中导致存活者的比例较低。缺乏复杂N-糖基的小鼠表现出大多数CDG-IIa的疾病特征；然而，一些特征在老龄小鼠中特有，或在人体CDG-IIa中具有预后意义。意外的是，对Mgat2-null小鼠的N-糖基结构分析揭示了一个新型的寡糖支链在“分割”N-乙酰氨基葡萄糖上。这些遗传、生化和生理研究表明，在两种哺乳动物物种中，由高尔基体产生的N-糖基分支具有关联功能，并提示可能的治疗GlcNAcT-II缺乏症的方法。我们的发现表明，由于异常的蛋白质糖基化导致的人类遗传疾病可以在小鼠中建模，以获得对N-糖基依赖生理学和CDG-IIa发病机制的洞察。