metformin对健康和糖尿病大鼠心肌细胞葡萄糖转运及葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT4的作用。

在来自健康和streptozotocin诱导糖尿病大鼠的新鲜分离心肌细胞中，研究了抗糖尿病药物metformin对葡萄糖转运的影响。在体内对糖尿病大鼠进行metformin治疗未能影响在离体细胞中测得的基础和胰岛素刺激的葡萄糖转运率。体外暴露于治疗浓度（< 或 = 10(-4) M）的metformin并不影响葡萄糖转运，即使孵育时间长达 5 h 或在高葡萄糖（20 nM）存在下也是如此。相比之下，较高浓度的metformin使葡萄糖摄取增加了8至12倍（有 90 min 的滞后期，在 180 min 和约 5 mM 时达到最大值）。在亚最大胰岛素浓度（< 或 = 3.10(-10) M）存在下，metformin（5 mM）和胰岛素的作用具有超相加性，而在饱和胰岛素浓度（10(-8) M）下，观察到部分相加性。与胰岛素一样，metformin导致心肌细胞质膜中葡萄糖转运蛋白亚型GLUT1和GLUT4的含量均增加约1.6倍，并伴随细胞内膜组分的相应减少。升高cAMP的处理使依赖metformin（而非依赖胰岛素）的葡萄糖摄取降低了20-30%。在糖尿病大鼠的心肌细胞中，metformin激活的葡萄糖转运率与对照动物细胞相似，而基础和胰岛素刺激的转运显著减少。最后，metformin（5 mM）引起心肌细胞耗氧量和能量代谢的轻微下降（通过测量其富能磷酸盐水平确定），这与大鼠心脏缺氧的影响相当。总之，这些数据未能为“肌肉组织摄取葡萄糖是metformin体内治疗作用部位”这一假设提供支持证据。另一方面，高浓度（约 mM）metformin在体外产生的显著、非依赖胰岛素的作用可能与缺氧作用相关，并通过葡萄糖载体从细胞内位点向质膜的重新分布而实现。参与metformin作用的机制（或信号）可能不同于胰岛素触发的机制，且在糖尿病状态下未受损。