MDM2是p21的负调节因子，与p53无关

MDM2癌基因具有p53依赖性和p53非依赖性活动。我们之前曾报道抗sense MDM2抑制剂在多种不同p53状态的人类癌症模型中具有显著的抗肿瘤活性（Zhang, Z., Li, M., Wang, H., Agrawal, S., and Zhang, R. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 100, 11636-11641）。我们还提供了MDM2在p21（一种细胞周期依赖性激酶抑制因子）调节中的直接作用的证据。在这里，我们提供支持MDM2和p21之间在体内外功能相互作用的证据。用抗MDM2反义寡核苷酸或针对MDM2的短干扰RNA抑制MDM2显著增加PC3细胞（p53缺失）中的p21蛋白水平。相比之下，MDM2的过表达通过缩短p21的半衰期降低了相同细胞中的p21水平，这一效应可以通过MDM2反义抑制逆转。MDM2促进p21降解与泛素化和MDM2的E3连接酶功能无关。相反，MDM2通过促进p21与蛋白酶体C8亚基结合来促进p21降解。p21和MDM2之间的物理相互作用在体内外均得到了证明，结合区域在MDM2蛋白的氨基酸180-298中。总之，我们提供了支持MDM2和p21之间物理相互作用的证据。我们还证明，通过通过蛋白酶体介导降解降低p21蛋白的稳定性，MDM2作为p21的负调节因子，这一效应与p53和泛素化均无关。