TGFBI在透明细胞肾细胞癌免疫微环境中对调节性T细胞的调节作用及机制

背景：透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的特征是由调节性T细胞（Tregs）主导的免疫抑制肿瘤微环境（TME），这些细胞促进免疫逃逸。TGFBI是一种由TGF-β诱导的细胞外基质蛋白，其在Treg调节中的作用已经被提及，但在ccRCC中的角色仍然知之甚少。本研究旨在阐明TGFBI调控Treg介导的免疫抑制的机制，并探讨其临床相关性。材料和方法：利用TCGA和单细胞测序的数据分析分子分型、免疫浸润和TGFBI-Treg相互作用。通过TGFBI基因敲除（RENCA）和过表达（A498）细胞系进行体外实验，以评估迁移和Treg趋化。使用BALB/c小鼠模型评估肿瘤生长和Treg浸润。采用西方印迹法、流式细胞术、ELISA和CCL22中和抗体检测进行功能分析。结果：免疫分型揭示了两个ccRCC亚组（G1/G2），G2亚组表现出较高的TGFBI表达、较差的预后和减弱的免疫检查点活性。单细胞分析确认TGFBI在肿瘤上皮细胞中的富集及其与Tregs的相互作用。TGFBI敲除在体外抑制了肿瘤细胞迁移和Treg招募，而在体内的沉默导致肿瘤生长和Treg浸润的减少。在机制上，TGFBI上调了CCL22的分泌，中和CCL22可以逆转Treg趋化。临床样本证实了TGFBI与FOXP3 + Tregs之间的相关性。结论：TGFBI通过CCL22招募Tregs，在ccRCC中促进免疫抑制，从而促进肿瘤进展和耐药性。靶向TGFBI-CCL22轴可能增强免疫治疗的疗效，为破坏ccRCC中Treg介导的免疫逃逸提供一种新的策略。