雷帕霉素在皮质发育不良小鼠模型中抑制癫痫发作和神经元肥大

被称为皮质发育不良的大脑皮层畸形占多数难治性儿童癫痫病例。在结节性硬化综合征之外，大多数类型的皮质发育不良的分子基础仍然完全未知。目前，没有良好的动物模型能够重现该疾病的关键特征，如结构性皮层异常和癫痫发作，从而阻碍了对皮质发育不良的理解和治疗。从神经解剖学角度来看，皮层异常可能包括层状化异常和异常细胞类型的存在，例如增大的和定向错误的神经元和神经胶质细胞。最近对切除的人脑组织的研究表明，PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）-Akt-mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶点）信号通路的错误调控可能导致该疾病中发育不良细胞的过度生长。在这里，我们将神经元亚组（NS）-Pten突变小鼠表征为皮质发育不良的动物模型。在这些小鼠中，通过使用Cre-loxP技术，选择性地破坏了编码PI3K通路抑制因子的Pten基因在一部分神经元中的功能。我们的数据表明，这些突变小鼠与皮质发育不良患者一样，表现出增大的皮层神经元，mTOR活性增加，以及伴有自发性癫痫发作的异常脑电图活动。我们还证明，短期使用mTOR抑制剂雷帕霉素强烈抑制癫痫发作的严重程度和持续时间。这些发现支持了这种药物可能作为皮质发育不良及类似疾病患者的新型抗癫痫治疗的可能性。