内质网与线粒体的耦合促使ZBP1介导的RPE细胞PANoptosis，在与年龄相关的黄斑变性中

年龄相关性黄斑变性（AMD）是老年人中央视力受损的主要原因。地理性萎缩是AMD的一个特征，但RPE细胞的大量丧失的详细机制尚不完全清楚。在本研究中，我们发现Z-DNA结合蛋白1（ZBP1），一种双链DNA的传感器，能够诱导RPE细胞的PANoptosis。沉默ZBP1有效缓解RPE退化和AMD症状。在机制上，Ca2+过载刺激的线粒体通透性转变孔（mPTP）开放可以触发mtDNA的释放，进而导致ZBP1的激活和PANoptosis。重要的是，我们的发现揭示了线粒体相关内质网膜（MAMs）异常形成在AMD中的重要作用。MAMs作为将Ca2+从内质网转移到线粒体的通道，经过VDAC1/GRP75/IP3R1复合物。此外，我们的结果表明，GRP75的O-GlcNAc化参与MAM的形成。对GRP75的基因抑制减弱了PANoptosis和AMD进展。总之，我们的研究阐明了AMD背后的复杂细胞器相互作用，并提供了AMD干预的潜在途径的见解。异常的内质网–线粒体耦合激活了ZBP1介导的PANoptosis，促进了年龄相关的黄斑变性（AMD）。