细胞脂肪酸合酶在HIV-1复制的晚期阶段是必需的

像所有病毒一样，HIV-1依赖宿主系统进行复制。人类嘌呤组由大约两千种蛋白质组成，这些蛋白质结合并使用嘌呤，如ATP、NADH和NADPH。由于它们的嘌呤结合口袋，嘌呤组蛋白具有很高的药物可靶性，许多现有药物针对使用嘌呤的酶。利用一种蛋白质亲和介质，该介质利用嘌呤结合口袋捕获整个嘌呤组，我们试图定义被HIV-1感染调节的嘌呤结合蛋白。使用嘌呤组捕获介质，我们观察到HIV-1感染增加脂肪酸合酶（FASN）的细胞内水平，这是一种使用NADPH的酶，对新脂肪酸的合成至关重要。siRNA介导的FASN敲低使HIV-1颗粒生产减少了80%，并且对组织培养细胞或原代PBMCs的Fasnall（新描述的选择性FASN抑制剂）处理使HIV-1病毒颗粒的产生减少了90%（EC50 = 213 nM）。尽管FASN对新生病毒颗粒的产生是必需的，但FASN活性并不是细胞内Gag蛋白产生所必需的，表明FASN依赖的新脂肪酸生物合成有助于HIV-1复制的晚期步骤。在这里，我们展示了HIV-1复制既增加FASN水平又需要宿主FASN活性。我们还报告了Fasnall，一种在体内显示抗肿瘤活性的novel FASN抑制剂，是一种强效和有效的抗病毒药物，能够阻止HIV-1在组织培养和HIV-1复制的原代细胞模型中的复制。在成年人中，大多数脂肪酸是通过饮食外源性获取的，因此使FASN成为药物干预的合理候选者。总之，我们假设FASN是一个新的宿主依赖因子，抑制FASN活性有潜力被作为抗逆转录病毒策略加以利用。