Genomische Analyse definiert erhöhte zirkulierende, leukemiainduzierte Makrophagen, die Immunsuppression in Mausmodellen der FGFR1-gesteuerten Leukämogenese fördern

Die Entwicklung des FGFR1-gesteuerten Stammzell-Leukämie- und Lymphom-Syndroms (SCLL) in Mausmodellen wird von einem Anstieg hochheterogener myeloid-abgeleiteter Suppressorzellen (MDSCs) begleitet, die die Immunflucht fördern. Um diese Heterogenität zu untersuchen, verwendeten wir eine Kombination aus CyTOF und scRNA-Seq, um die Phänotypen und Genotypen dieser MDSCs zu definieren. CyTOF zeigte erhöhte Werte an zirkulierenden Makrophagen im peripheren Blut leukämischer Mäuse, und die Durchflusszytometrie stellte fest, dass diese Makrophagen von Ly6CHi M-MDSCs sowie den Ly6CInt- und Ly6CLow-monocytären Populationen abstammten. Konsistent zeigte die scRNA-Seq-Analyse die Ansammlung von nicht-klassischen Monozyten (ncMono) während des Leukämiefortschritts, die ebenfalls Makrophagenmarker exprimieren. Diese leukemiainduzierten Makrophagen zeigen während des Leukämiefortschritts eine kontinuierliche transkriptionale Reprogrammierung, mit der Hochregulation der Gene für zelluläre Stressreaktionen Hspa1a und Hspa1b und des entzündungsbezogenen Gens Nfkbia. Die Trajektorienanalyse ergab einen Übergang von klassischen Monozyten (cMono) zu ncMono, und potenzielle Gene, die diesen Übergangsprozess orchestrieren, wurden identifiziert. Darüber hinaus belegten T-Zell-Suppressionsassays die immunsuppressiven Fähigkeiten der leukemiainduzierten zirkulierenden Makrophagen. Die gezielte Behandlung dieser Makrophagen mit dem GW2580 CSF1R-Inhibitor führt zu einer Wiederherstellung der Immunsurveillance und verbessert das Überleben. Insgesamt zeigen wir, dass zirkulierende Makrophagen zumindest teilweise für die Immunsuppression in SCLL-Leukämie-Modellen verantwortlich sind und die gezielte Ansprache von Makrophagen in diesem System das Überleben leukämischer Mäuse verbessert.