Bevölkerungspharmakokinetik von totalem und ungebundenem Valemetostat sowie Thrombozytendynamik bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom

Zusammenfassung Valemetostat ist ein EZH2/1-Inhibitor, der in Japan zur Behandlung von Patienten mit rezidivierter/refraktärer erwachsener T-Zell-Leukämie/-lymphom genehmigt wurde, hauptsächlich basierend auf Ergebnissen aus einer einarmigen Phase-II-Studie. Derzeit wird er weltweit zur Behandlung anderer Non-Hodgkin-Lymphome (NHL), einschließlich peripherem T-Zell-Lymphom, und solider Tumoren untersucht. Eine halbmechanistische bevölkerungspharmakokinetische Modellierung von totalem und ungebundenem Valemetostat sowie eine Analyse des zeitlichen Verlaufs der Thrombozyten während der Behandlung mit Valemetostat wurden anhand von Daten aus fünf klinischen Studien (zwei bei Patienten mit NHL und drei bei gesunden Freiwilligen) durchgeführt. Pharmakokinetische Daten, einschließlich 3162 Gesamt-/1871 ungebundene Valemetostat-Beobachtungen von 102 Patienten und 72 gesunden Freiwilligen, wurden durch ein Drei-Kompartiment-Modell mit sequenzieller Null-/Erster-Ordnung-Absorption und sättigbarer Bindung im zentralen Kompartiment beschrieben. Alpha-1-säureglykoprotein (AAG) war die einflussreichste Kovariate für die gesamte Valemetostat-Exposition, hatte jedoch wenig Einfluss auf die ungebundene Exposition, was bedeutete, dass keine Dosisanpassung basierend auf AAG-Werten erforderlich war. Die longitudinalen Thrombozytendaten von 101 Patienten (2313 Beobachtungen) wurden angemessen durch ein modifiziertes Friberg-Modell mit zwei Proliferationskompartimenten beschrieben, das eine einzigartige spontane Erholung der Thrombozytenzahlen ohne Dosisänderungen charakterisierte. Eine modellbasierte Simulation bewertete quantitativ die vorgeschlagenen Dosisanpassungsrichtlinien im Falle eines Rückgangs der Thrombozytenzahl, indem die Wahrscheinlichkeit eines Behandlungsabbruchs aufgrund eines Rückgangs der Thrombozytenzahl mit oder ohne Dosisanpassung verglichen wurde. Zusammenfassend beschreiben die Modelle die beobachteten Gesamtkonzentrationen und ungebundenen Valemetostat-Konzentrationen sowie einen einzigartigen zeitlichen Verlauf der Thrombozyten während der Behandlung, was die klinische Dosis rechtfertigen und eine Dosisanpassungsrichtlinie bieten kann.