Orthogonale proteogenomische Analyse identifiziert die druggable PA2G4-MYC-Achse in 3q26 AML

Zusammenfassung Die Überexpression des ecotropen viralen Integrationsstellen-1-Gens (EVI1/MECOM) kennzeichnet die tödlichste Subgruppe der akuten myeloischen Leukämie (AML), die Chromosom 3q26-Abnormalitäten trägt. Durch die Ausnutzung der Intersektionalität von Hochdurchsatz-Zell-basierten und Genexpressions-Screens treten selektive und pan-Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDACis) als potente Repressoren von EVI1 auf. Um den Mechanismus zu verstehen, der die On-Target-Anti-Leukämie-Aktivität dieser Stoffklasse antreibt, zerlegen wir hier die Expressionsdynamik der Knochenmark-Leukämiezellen von Patienten, die mit HDACi behandelt wurden, und rekonstituieren den chromatinassoziierten Co-Transkriptionskomplex von EVI1 unter Berücksichtigung der Rolle des proliferationsassoziierten 2G4 (PA2G4)-Proteins. Die Überexpression von PA2G4 rettet AML-Zellen vor den hemmenden Effekten von HDACis, während die genetische und kleine Molekülinhibition von PA2G4 EVI1 in 3q26 AML-Zellen, einschließlich patientenabgeleiteter Leukämie-Xenotransplantate, aboliert. Diese Studie positioniert PA2G4 am Schnittpunkt des EVI1-leukämogenetischen Signals zur Entwicklung neuer Therapeutika und drängt auf den Einsatz von HDACis-basierten Kombinationstherapien bei Patienten mit 3q26 AML.