Ein Cluster von drei snoRNAs einschließlich Jouvence, das im Darm lebensverlängernd wirkt und über metabolische Parameter Neuroprotektion bietet

ZUSAMMENFASSUNG In unserer Gesellschaft ist das Altern der Bevölkerung ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit. Kürzlich haben wir eine neue snoRNA (Jouvence) in Drosophila identifiziert und gezeigt, dass ihre Deletion (F4) die Lebensspanne verkürzt, während ihre Überexpression sie erhöht. F4-deletierte Fliegen zeigen auch neurodegenerative Läsionen und eine Deregulierung metabolischer Parameter wie Triglyceride und Sterole. Eine tiefere Charakterisierung dieses genomischen Locus hat jedoch die Anwesenheit von zwei zusätzlichen snoRNAs gezeigt. Hier haben wir die Rolle jeder von ihnen auf der Ebene des gesamten Organismus charakterisiert. Zunächst zeigen wir, dass jede snoRNA im Epithel des Darms (in den Enterozyten) und im Fettkörper exprimiert wird. Zweitens, im Kontext der F4-Deltation ist die Reexpression jeder snoRNA in den Enterozyten oder im Fettkörper ausreichend, um die Lebensspanne zu verbessern und gegen Neurodegeneration bei alten Fliegen zu schützen. Darüber hinaus rettet sie, je nach snoRNA, die Expression spezifisch deregulierten Gene im Epithel des Darms, die am Lipid- und Sterolstoffwechsel beteiligt sind. Folglich werden diese beiden metabolischen Parameter ebenfalls gerettet, was eine Beziehung zwischen jeder snoRNA und den Läsionen im Gehirn, den metabolischen Störungen und der Lebensdauer herstellt. Schließlich haben histologische Färbungen gezeigt, dass die neurodegenerativen Läsionen auf einen Anstieg von freien Sterolen im Gehirn und Lipidperoxidation im perikerebralen Fettkörper zurückzuführen sind. Diese Ergebnisse deuten auf eine ursächliche Beziehung zwischen der Funktion der snoRNAs im Epithel des Darms und den neurodegenerativen Läsionen über die metabolischen Parameter hin und offenbaren eine Darm-Hirn-Achse.