Robuste Inferenz bi-direktionaler kausaler Beziehungen bei Vorliegen korrelierter Pleiotropie mit GWAS-Zusammenfassungsdaten

Um eine kausale Beziehung zwischen zwei Merkmalen zu inferieren, wurden mehrere korrelationsbasierte Methoden zur Bestimmung der kausalen Richtung (CD) vorgeschlagen, bei denen SNPs als instrumentelle Variablen (IVs) basierend auf GWAS-Zusammenfassungsdaten für die beiden Merkmale verwendet werden; jedoch kann keine der bestehenden CD-Methoden mit SNPs umgehen, die korrelierte Pleiotropie aufweisen. Alternativ kann eine reziproke Mendelsche Randomisierung (MR) angewendet werden, die jedoch bei Vorliegen (unbekannter) ungültiger IVs, insbesondere für bi-direktionale kausale Beziehungen, schlecht abschneiden kann. In diesem Papier schlagen wir zunächst eine CD-Methode vor, die unabhängig von der Präsenz korrelierter Pleiotropie besser abschneidet als bestehende CD-Methoden. Zweitens, zusammen mit einer einfachen, aber dennoch effektiven IV-Screening-Regel, schlagen wir vor, eine eng verwandte und moderne MR-Methode in der reziproken MR anzuwenden, die eine nahezu identische Leistung wie die neue CD-Methode zeigt, wenn ihre Modellannahmen gelten; jedoch wird erwartet, dass die neue CD-Methode bei Verletzung der Modellannahmen besser Typ-I-Fehler kontrolliert. Bemerkenswerterweise stellen bi-direktionale kausale Beziehungen einige besondere Herausforderungen dar, die über die für uni-direktionale hinausgehen, und erfordern daher spezielle Behandlungen. Zum Beispiel weisen wir erstmals auf mehrere Szenarien hin, in denen eine bi-direktionale Beziehung, nicht jedoch eine uni-direktionale, unerwartet die Verletzung einiger schwacher Modellannahmen verursachen kann, die von vielen robusten MR-Methoden häufig gefordert werden. Wir bieten auch einige numerische Unterstützungen und eine Modellbegründung für die Anwendung unserer neuen Methoden (und allgemeiner MR) auf binäre Merkmale an. Schließlich haben wir die vorgeschlagenen Methoden auf 12 Risikofaktoren und 4 häufige Krankheiten angewendet, wobei wir größtenteils gut bekannte uni-direktionale kausale Beziehungen bestätigt und einige neuartige und plausible bi-direktionale Beziehungen identifiziert haben, wie zwischen Body-Mass-Index und Typ-2-Diabetes (T2D) sowie zwischen diastolischem Blutdruck und Schlaganfall.