C/EBP-β vermittelt die Umkehr der Sorafenib-Resistenz durch Tunicamycin beim hepatozellulären Karzinom

Einleitung: Der Multikinase-Inhibitor Sorafenib ist eine Standardtherapie für fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom (HCC). Allerdings beeinträchtigt eine erworbene Resistenz gegen Sorafenib dessen langfristige klinische Wirksamkeit erheblich. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob der endoplasmatische Retikulum-(ER)-Stress-Induktor Tunicamycin (TM) diese Resistenz überwinden kann und die zentrale Rolle des Transkriptionsfaktors CCAAT/enhancer-binding protein β (C/EBP-β) in diesem Prozess zu klären. Methoden: Wir etablierten sorafenibresistente HepG2- und Huh7-Zelllinien des hepatozellulären Karzinoms, um das resistente Phänotyp zu modellieren. Die sensibilisierende Wirkung von TM wurde durch Assessierung von Proliferation, Kolonie-Bildung, reaktiven Sauerstoffspezies (ROS)-Produktion und Apoptose bewertet. Die therapeutische Wirksamkeit wurde in vivo zusätzlich in subkutanen und orthotopen Xenotransplantat-Modellen validiert. Ergebnisse: Wir stellten fest, dass TM die Proliferation und Klonogenität sorafenibresistenter Zellen signifikant hemmte. Die TM-Behandlung führte zu einer Hochregulation der C/EBP-β-Expression und stellte die Sensitivität gegenüber Sorafenib wieder her. Mechanistisch ahmte eine Überexpression von C/EBP-β den Effekt von TM nach, während sein Knockdown die TM-induzierte Sensibilisierung abschwächte. Zudem induzierte TM eine C/EBP-β-abhängige Erhöhung der intrazellulären ROS, welche den intrinsischen apoptotischen Weg auslöste, gekennzeichnet durch p53-Akkumulation, ein erhöhtes Bax/Bcl-2-Verhältnis und Caspase-3-Spaltung. In vivo zeigte die Kombination aus TM und C/EBP-β-Überexpression eine starke antitumorale Wirkung und reduzierte das Tumorvolumen in subkutanen Modellen um etwa 91 % im Vergleich zur Sorafenib-Alleinbehandlung. Schlussfolgerung: Unsere Studie identifizierte C/EBP-β als zentralen Effektorfaktor der terminalen pro-apoptotischen ER-Stress-Antwort. Während die direkte klinische Anwendung von TM durch seine systemische Toxizität limitiert ist, heben diese Ergebnisse das klinische Translationpotenzial der gezielten Beeinflussung der ER-Stress-/C/EBP-β-Achse hervor und bieten eine neuartige kombinatorische therapeutische Strategie für Patienten mit erworbener Sorafenib-Resistenz. Stichwörter: hepatozelluläres Karzinom, HCC, Sorafenib-Resistenz, endoplasmatisches Retikulum, ER-Stress, Tunicamycin, C/EBP-β, reaktive Sauerstoffspezies, ROS