Der Kreatintransporter 1 (CT1, SLC6A8) reguliert den zellulären Energielevel. Mutationen im CT1 verursachen schwere neurologische Störungen, während eine Überexpression von CT1 mit dem Fortschreiten von Krebs in Verbindung gebracht wurde. Die rationale Entwicklung von CT1-Inhibitoren wurde durch das Fehlen struktureller Daten eingeschränkt. Hier haben wir Homologiemodelle von CT1 erstellt, die unterschiedliche Transportzustände repräsentieren, und diese in einen struktur-basierten virtuellen Screening-Workflow integriert. Aus diesem Ansatz wurden 16 hochrangige Verbindungen in vitro getestet. Unter ihnen zeigte Verbindungen 11 eine hemmende Aktivität mit einer IC50, die mit dem Referenzliganden Ompenaclid vergleichbar war. Wir zeigen, dass Tiagabin (13) und sein Analogon 16 ebenfalls CT1 hemmen. Nach Abschluss dieser Studie wurden Cryo-EM-Strukturen von CT1 berichtet. Der retrospektive Vergleich bestätigte eine gute Übereinstimmung zwischen unseren Modellen und den experimentellen Strukturen. Diese Ergebnisse bieten einen computergestützten-experimentellen Rahmen für die Entdeckung von CT1-Inhibitoren und unterstützen das zukünftige struktur-basierte Design von Medikamenten.
Stary et al. (Mi,) haben diese Frage untersucht.