IL-1β fördert den Beginn der MPN-Erkrankung, indem es die frühe klonale Expansion von JAK2-mutierten hämatopoetischen Stammzellen begünstigt

ZUSAMMENFASSUNG: JAK 2-V617F ist die häufigste somatische Mutation, die eine myeloproliferative Neoplasie (MPN) verursacht. JAK2-V617F kann bei gesunden Personen mit klonaler Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (CHIP) gefunden werden, und zwar mit einer Häufigkeit, die deutlich höher ist als die Prävalenz von MPNs. Die Faktoren, die die Umwandlung von JAK2-V617F CHIP zu MPN steuern, sind weitgehend unbekannt. Wir haben die Hypothese aufgestellt, dass die durch Interleukin-1β (IL-1β) vermittelte Entzündung diese Progression begünstigen kann. Wir haben ein experimentelles System etabliert, das auf Knochenmark-(BM)-Transplantationen von JAK2-V617F- und GFP-transgenen (VF;GFP) Mäusen basiert, die weiter mit IL-1β-/- oder IL-1R1-/- Mäusen gekreuzt wurden. Um die Rolle von IL-1β und seinem Rezeptor bei der monoklonalen Evolution von MPN zu untersuchen, führten wir konkurrierende BM-Transplantationen in hohen Verdünnungen mit nur 1 bis 3 hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) pro Empfänger durch. Der Verlust von IL-1β in JAK2-mutierten HSCs reduzierte die Einpflanzung, schränkte die klonale Expansion ein, verringerte die Gesamtzahl der funktionalen HSCs und senkte die Umwandlungsrate zu MPN. Der Verlust von IL-1R1 bei den Empfängern senkte ebenfalls die Umwandlung zu MPN, reduzierte jedoch nicht die Häufigkeit der Einpflanzung von JAK2-mutierten HSCs. Wildtyp-(WT)-Empfänger, die mit VF;GFP-BM transplantiert wurden und MPN entwickelten, hatten erhöhte IL-1β-Spiegel und reduzierte Häufigkeiten von mesenchymalen Stromazellen (MSCs). Interessanterweise waren die Frequenzen von MSCs auch bei Empfängern reduziert, die keine MPN entwickelten, nur marginal erhöhte IL-1β-Spiegel aufwiesen und eine niedrige GFP-Chimerismus aufwiesen, die CHIP ähnelte. Der Anti-IL-1β-Antikörper bewahrte hohe Frequenzen von MSCs in VF;GFP-Empfängern und verringerte die Rate der Einpflanzung und die Umwandlung zu MPN. Unsere Ergebnisse identifizieren IL-1β als potenzielles therapeutisches Ziel, um den Übergang von JAK2-V617F CHIP zu MPNs zu verhindern.