Ein systemischer „Missverständnis“: das Plasma-Metabolom bei der Huntington-Krankheit

ZIEL: Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine seltene neurodegenerative Erkrankung, die durch die Erweiterung eines N-terminalen Wiederholungssegments im Huntingtin-Protein verursacht wird. Das Protein wird in allen Zellen des Körpers exprimiert; daher können periphere Gewebe wie Blut Prozesse im Gehirn nachbilden. Das Plasma-Metabolom könnte einen Einblick in aktive Prozesse geben, die die Gesundheit des Gehirns beeinflussen, und eine einzigartige Gelegenheit bieten, nicht-invasiv Prozesse zu identifizieren, die zu Neurodegeneration beitragen könnten. Veränderungen in den Stoffwechselwegen im Gehirn haben sich als stark einflussreich auf HD erwiesen. Daher könnte die Identifizierung und Quantifizierung kritischer metabolomischer Störungen neuartige Biomarker für den Krankheitsbeginn und den Krankheitsverlauf liefern. METHODEN: Wir analysierten die Plasma-Metabolomprofile von 52 prämanifesten (PHD), 102 frühsymptomatischen HD und 140 gesunden Kontrollpersonen (NC) mithilfe von Flüssigkeitschromatographie, gekoppelt mit einer hochsensiblen elektrochemischen Detektionsplattform. ERGEBNISSE: Veränderungen in den Wegen des Tryptophans, der Tyrosin-, Purin- und Antioxidantien wurden identifiziert, einschließlich vieler im Zusammenhang mit energetischem und oxidativem Stress, abgeleitet aus dem Darmmikrobiom. Multivariate statistische Modellierung zeigte deutlich unterschiedliche metabolomische Profile, was darauf hindeutet, dass die Prozesse, die den Beginn bestimmen, wahrscheinlich unterschiedlich sind von denen, die den Verlauf bestimmen. Darmmikrobiom-abgeleitete Metaboliten differenzierten insbesondere das PHD-Metabolom, während das symptomatische HD-Metabolom zunehmend von Metaboliten beeinflusst wurde, die möglicherweise die Toxizität des mutierten Huntingtins und die Neurodegeneration widerspiegeln. INTERPRETATION: Das Verständnis der komplexen Veränderungen im empfindlichen Gleichgewicht des Metaboloms und des Darmmikrobioms bei HD und wie sie mit Krankheitsbeginn, -verlauf und phänotypischer Variabilität in HD in Beziehung stehen, sind kritische Fragen für zukünftige Forschung.