ADMET-Bewertung in der Wirkstoffentdeckung. 19. Zuverlässige Vorhersage der Hemmung von menschlichem Cytochrom P450 unter Verwendung von Ansätzen der Künstlichen Intelligenz

Unerwünschte Wirkungen, die durch Arzneimittelwechselwirkungen verursacht werden, können zu einer vorzeitigen Beendigung der Arzneimittelentwicklung oder sogar zum Rückzug von Arzneimitteln vom Markt führen, und viele Arzneimittelwechselwirkungen entstehen durch die Hemmung von Cytochrom P450 (CYP450)-Enzymen. Daher ist die genaue Vorhersage der Hemmfähigkeit eines bestimmten Verbindung gegen ein spezifisches CYP450-Isoform äußerst wünschenswert. In dieser Studie wurden drei Ensemble-Lernmethoden, darunter Random Forest, Gradient Boosting Decision Tree und eXtreme Gradient Boosting (XGBoost), sowie zwei Deep Learning-Methoden, einschließlich tiefen neuronalen Netzwerken und konvolutionalen neuronalen Netzwerken, verwendet, um Klassifikationsmodelle zu entwickeln, die Hemmstoffe von Nicht-Hemmstoffen für fünf wichtige CYP450-Isoformen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4) unterscheiden. Die Ergebnisse zeigen, dass die Ensemble-Lernmodelle im Allgemeinen bessere Vorhersagen liefern als die Deep Learning-Modelle für die externen Testdatensätze. Unter allen Modellen erreichen die XGBoost-Modelle die beste Klassifikationsfähigkeit (durchschnittliche Vorhersagegenauigkeit von 90,4 %) für die Testdatensätze, die sogar das zuvor berichtete Modell, das vom Multitask-D deep Autoencoder Neural Network entwickelt wurde (88,5 %), übertreffen. Die Shapley-additive Erklärungsmethode wurde dann verwendet, um die Modelle zu interpretieren und die fehlklassifizierten Moleküle zu analysieren. Die wichtigen molekularen Deskriptoren, die von unseren Modellen angegeben werden, stimmen mit den strukturellen Präferenzen für Hemmstoffe der verschiedenen CYP450-Isoformen überein, was wertvolle Hinweise zur Erkennung potenzieller Arzneimittelwechselwirkungen in der frühen Phase der Arzneimittelentdeckung liefern kann.