Zielgerichtete Therapie von Tumorzellen, die das Prostata-Stammzell-Antigen (PSCA) exprimieren, unter Verwendung genetisch modifizierter T-Zellen

HINTERGRUND: Heilende Therapiemöglichkeiten für minimale Restkrankheit oder fortgeschrittene Tumorstadien beim Prostatakrebs (PCa) fehlen weiterhin. Der adoptive Transfer von zytotoxischen T-Zellen, die durch Gentechnologie polyklonal tumor-spezifisch gemacht wurden, scheint eine vielversprechende immuntherapeutische Strategie zu sein. Unter den zahlreichen in den letzten Jahren identifizierten Prostatagewebe-/Tumorantigenen ist das "Prostata-Stammzell-Antigen" (PSCA) ein attraktives immuntherapeutisches Ziel. Es wird sowohl auf der Oberfläche von primären PCa-Zellen als auch auf PCa-Metastasen breit exprimiert. METHODEN: Um einen chimären T-Zellrezeptor (TCR) zu erzeugen, der PSCA erkennt, wurde ein monoklonaler anti-PSCA-Antikörper erzeugt und ein Einzelkettenfragment (scFv) vorbereitet. Das resultierende anti-PSCA scFv 7F5 wurde mit der beta2-konstanten Region, die von der beta-Kette eines TCR stammt, und mit der CD3zeta-Signaldomäne fusioniert. ERGEBNISSE: Der chimäre alpha-PSCA-beta2/CD3zeta-TCR, der in Jurkat-Zellen exprimiert wurde, wurde in den ITAMs der CD3-zeta-Kette phosphoryliert, als er durch unlösliches PSCA vernetzt wurde. Bei Transduktion in eine Maus-Zytotoxische T-Zelllinie aktivierte der chimäre Rezeptor spezifisch die Zytotoxizität gegen PSCA-positive Tumorzellen. FAZIT: Wir haben einen funktionellen chimären TCR gegen PSCA zur Behandlung von PCa entwickelt. Der chimäre alpha-PSCA-beta2/CD3zeta-TCR könnte nun verwendet werden, um menschliche zytotoxische T-Zellen für weitere Studien Richtung klinischer Behandlung des PCa auszurüsten.