Strukturelle Basis der Ca2+-abhängigen Aktivierung und Lipidtransport durch eine TMEM16-Scramblase

Die Lipidverteilung von Plasmamembranen eukaryotischer Zellen ist asymmetrisch, und Phospholipid-Scramblasen stören diese Asymmetrie, indem sie den schnellen, nichtselektiven Transport von Lipiden entlang ihrer Konzentrationsgradienten vermitteln. Infolgedessen wird Phosphatidylserin auf der äußeren Schicht der Membran exponiert, was einen wichtigen Schritt in extrazellulären Signalnetzwerken darstellt, die Prozesse wie Apoptose, Blutgerinnung, Membranfusion und -reparatur steuern. Mehrere Mitglieder der TMEM16-Familie wurden als Ca2+-aktivierte Scramblasen identifiziert, aber die Mechanismen, die ihrer Ca2+-abhängigen Öffnung zugrunde liegen, sowie ihre Auswirkungen auf die umgebende Lipiddoppelschicht sind noch wenig verstanden. Hier beschreiben wir drei hochauflösende Kryo-Elektronenmikroskopie-Strukturen einer pilzlichen Scramblase aus Aspergillus fumigatus, afTMEM16, die in Lipidnanodiscs rekonstruiert wurde. Diese Strukturen zeigen, dass die Ca2+-abhängige Aktivierung der Scramblase eine globale Umordnung der transmembranären und zytosolischen Domänen umfasst. Diese Strukturen, zusammen mit funktionellen Experimenten, deuten darauf hin, dass die Aktivierung des Proteins die Membran in der Nähe des Transportwegs verdünnt, um eine schnelle transmembranäre Lipidbewegung zu erleichtern.