TMEM16加乱酶Ca2+依赖性激活与脂质转运的结构基础

真核细胞质膜的脂质分布是不对称的，而磷脂加乱酶通过顺浓度梯度介导脂质的快速、非选择性转运来破坏这种不对称性。其结果是，磷脂酰丝氨酸暴露于膜外叶，这是控制细胞凋亡、血液凝固、膜融合和修复等过程的细胞外信号传导网络中的重要步骤。几种TMEM16家族成员已被鉴定为Ca2+激活的加乱酶，但其Ca2+依赖性门控的潜在机制及其对周围脂双层的影响仍知之甚少。在此，我们描述了在脂质纳米盘中重构的来自Aspergillus fumigatus的真菌加乱酶afTMEM16的三种高分辨率冷冻电子显微镜结构。这些结构揭示了加乱酶的Ca2+依赖性激活需要跨膜结构域和胞质结构域的全局重排。这些结构结合功能实验表明，该蛋白的激活使转运通路附近的膜变薄，从而促进快速的跨双层脂质运动。