Le neratinib pourrait être efficace en monothérapie ou en combinaison avec le trastuzumab dans les cellules et modèles organoïdaux de cancer du sein HER2-faible

Résumé Contexte Des études précédentes ont suggéré que les patients atteints de cancers du sein HER2-faible ne bénéficient pas du traitement par trastuzumab, bien que les raisons restent floues. Méthodes Nous avons examiné l'effet de la monothérapie par trastuzumab et sa combinaison avec différents traitements ciblant HER2 dans un panel de lignées cellulaires de cancer du sein et d'organoïdes dérivés de patients (PDO) en utilisant des méthodes biochimiques et des tests de viabilité cellulaire. Résultats Comparé aux cellules de cancer du sein surexprimant HER2 (IHC3 +) sensibles, des doses croissantes de trastuzumab n'ont pas permis d'atteindre l'IC50 dans les cellules MDA-MB-361 (IHC 2 + FISH +) et MDA-MB-453 (IHC 2 + FISH-), qui ont montré une réponse intermédiaire au trastuzumab. Le traitement par trastuzumab a induit une régulation à la hausse de la libération de ligands HER, entraînant l'activation des récepteurs HER dans ces cellules, ce qui pourrait expliquer leur insensibilité au trastuzumab. L'ajout d'un inhibiteur dual ADAM10/17 pour inhiber le détachement des ligands HER en combinaison avec le trastuzumab n'a montré qu'une faible diminution de la viabilité cellulaire des cellules de cancer du sein HER2-faible et des PDO. Cependant, l'inhibiteur panHER neratinib s'est avéré être une monothérapie efficace dans les cellules de cancer du sein HER2-faible et les PDO, et a montré des effets additifs lorsqu'il est combiné au trastuzumab. Conclusion Cette étude démontre que le neratinib en combinaison avec le trastuzumab pourrait être efficace dans un sous-ensemble de cancers du sein HER2-faible, bien que des validations supplémentaires soient nécessaires sur un panel plus large de PDO et dans de futures études cliniques.