Ciblage de HIF-α sur le complexe d'ubiquitylation von Hippel-Lindau par hydroxylation prolylique régulée par O 2

Le facteur inductible par hypoxie (HIF) est un complexe de transcription qui joue un rôle central dans la régulation de l'expression génique par l'oxygène. Dans les cellules oxygénées et riches en fer, les sous-unités HIF-α sont rapidement détruites par un mécanisme impliquant l'ubiquitylation par le complexe ligase E3 du suppresseur de tumeur von Hippel–Lindau (pVHL). Ce processus est supprimé par l'hypoxie et la chélation du fer, permettant l'activation transcriptionnelle. Ici, nous montrons que l'interaction entre le pVHL humain et un domaine spécifique de la sous-unité HIF-1α est régulée par l'hydroxylation d'un résidu de proline (HIF-1α P564) par une enzyme que nous avons nommée hydroxylase prolylique HIF-α (HIF-PH). Un besoin absolu en dioxygène comme cosubstrat et fer comme cofacteur suggère que HIF-PH fonctionne directement comme un capteur d'oxygène cellulaire.