Variantes germinales et mutations somatiques dans le cancer du sein triple négatif chez les femmes afro-américaines

Résumé Les femmes afro-américaines (AA) présentent une incidence plus élevée du cancer du sein triple négatif (TNBC) et sont diagnostiquées à un âge plus précoce que les femmes d’ascendance européenne, mais restent sous-représentées dans les études génomiques du cancer. Nous avons récemment cartographié le paysage mutationnel du TNBC chez 426 femmes AA. Ici, nous avons étudié les associations entre les variantes germinales et les profils mutationnels somatiques chez ces patientes. Le séquençage de l'exome entier a été réalisé sur l’ADN germinal et tumoral de 426 patientes; 402 disposaient également de données de séquençage du génome entier germinal ou de microarrays. Nous avons analysé le statut des mutations somatiques de 49 gènes du TNBC ou d'autres gènes cancéreux (fréquence ≥2 %) et des signatures mutationnelles présentes dans ≥20 % des échantillons (SBS1, SBS2, SBS3, SBS5, SBS13, ID6, ID8, et une nouvelle signature d'indels caractérisée par des indels plus longs ≥5 pb). Les facteurs germinaux comprenaient 1) des variants pathogènes dans les gènes du TNBC, 2) des cis-variants dans un rayon de 500 kb autour des gènes mutés somatiquement, 3) des scores de risque polygénique (PRS) pour le TNBC et le cancer du sein global chez les femmes AA, et 4) des variants causaux crédibles (CCVs) avec une probabilité d'inclusion postérieure ≥0,8 dans les loci de risque du cancer du sein. Les variants pathogènes incluaient 34 mutations germinales identifiées dans BRCA1, BRCA2, PALB2 et CDH1, classifiées comme pathogènes ou probablement pathogènes selon ClinVar (n=25) ou identifiées comme variants non-sens/cuadrochures (n=9). La régression logistique de Firth et la régression binomiale négative à inflation de zéros ont été utilisées, en ajustant pour l’âge au diagnostic, le taux de mutation, la pureté tumorale, le stade, le grade, le statut porteur de variant pathogène (dans les analyses des autres facteurs germinaux), et les cinq premières composantes principales du génotype germinal. Aucune association significative n’a été trouvée entre les mutations somatiques dans les 49 gènes et les variants pathogènes, les cis-variants ou les CCVs aux loci de risque. Les patientes porteuses de variants pathogènes dans BRCA1, BRCA2, PALB2 et CDH1 étaient significativement plus susceptibles de présenter les signatures SBS3 et ID6, deux signatures liées à la déficience en recombinaison homologue (HRD), avec une augmentation respective de 15 % (rapport d’incidence relatif, IRR 1,15, IC 95 % 1,03–1,28) et 48 % (IRR 1,48, IC 95 % 1,18–1,87) du nombre de mutations. Les PRS pour le TNBC n’ont montré aucune association significative avec les signatures mutationnelles. Le PRS pour le cancer du sein global a montré une association inverse nominalement significative avec SBS2 et SBS5 (p=0,01 et 0,02), probablement due à un biais de colliseur inhérent au design cas-seulement. Bien qu’aucun CCV n’ait atteint la signification après correction de Bonferroni, l’allèle de risque rs6482189, un variant inclus dans le PRS pour le cancer du sein global mais pas pour le TNBC, était associé à la nouvelle signature ID (IRR 1,33, 1,17–1,50, p=7,93×10^-6). En résumé, cette étude a examiné les relations germinales-somatiques dans le TNBC chez les femmes AA, confirmé l’enrichissement des signatures liées à l’HRD chez les porteuses de variants pathogènes, et identifié un variant de risque du cancer du sein associé à une signature d’indels nouvelle, offrant des perspectives sur la biologie du TNBC chez les femmes AA. Format de citation : Guochong Jia, Jie Ping, Christine B. Ambrosone, John D. Carpten, Julie R. Palmer, Song Yao, Wei Zheng. Identification of germline variants associated with somatic mutational profiles in triple-negative breast cancer among African American women abstract. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2026; Part 1 (Regular Abstracts); 2026 Apr 17-22; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2026;86(7 Suppl):Abstract nr 3256.