Une inflammation accrue et des voies de suppresseur de tumeur atténuées sont associées aux tumeurs pulmonaires induites par oncogène chez des souris âgées

Résumé Le vieillissement s'accompagne souvent d'une augmentation dramatique de la susceptibilité au cancer. Pour comprendre comment le vieillissement affecte la susceptibilité aux tumeurs, nous avons créé un modèle murin conditionnel dans lequel le Kras G12D oncogène a été activé spécifiquement dans les poumons de souris jeunes (3-5 mois) et âgées (19-24 mois). L'activation de Kras G12D chez les souris âgées a entraîné une survie plus courte et le développement de tumeurs pulmonaires de grade supérieur. Six semaines après l'activation de Kras G12D, les tissus pulmonaires âgés contenaient un plus grand nombre d'adénomes que leurs homologues jeunes. Les tumeurs pulmonaires chez les souris âgées présentaient des taux de prolifération plus élevés, ainsi que des réponses atténuées aux dommages à l'ADN et des réponses du suppresseur de tumeur p53. La comparaison de l'expression génique des tumeurs pulmonaires des souris jeunes et âgées a révélé une surexpression de gènes liés à la matrice extracellulaire dans les tumeurs jeunes, indicative d'une réponse robuste des fibroblastes associés au cancer. Dans les tumeurs âgées, de nombreux gènes liés à l'inflammation tels que Ccl7, IL-1β, Cxcr6, et IL-15ra étaient systématiquement surexprimés. Un plus grand nombre de cellules immunitaires étaient localisées autour de la périphérie des adénomes pulmonaires des souris âgées. Nos expériences indiquent qu'une formation de tumeurs pulmonaires plus agressives chez les souris âgées Kras G12D peut être en partie le résultat de réponses atténuées du suppresseur de tumeur et des dommages à l'ADN, d'un milieu inflammatoire accru, et d'un microenvironnement tissulaire plus accommodant.