La modulation de p25 et des voies inflammatoires par la fisétine maintient la fonction cognitive chez les souris transgéniques de la maladie d'Alzheimer.

La maladie d'Alzheimer (MA) est le type de démence le plus courant. C'est la seule parmi les dix principales causes de décès aux États-Unis pour laquelle des stratégies de prévention n'ont pas été développées. Bien que la MA soit traditionnellement associée à la déposition de plaques d'amyloïde β et d'enchevêtrements de tau, il devient de plus en plus clair qu'elle implique des perturbations dans plusieurs systèmes cellulaires. Par conséquent, il est peu probable qu'une cible unique entraîne des avantages significatifs pour les patients atteints de MA. Une approche alternative consiste à identifier des molécules ayant plusieurs activités biologiques pertinentes pour la maladie. La fisétine est une petite molécule active par voie orale qui peut agir sur de nombreuses voies cibles impliquées dans la MA. Nous montrons ici que l'administration orale de fisétine à des souris transgéniques APPswe/PS1dE9 atteintes de MA, de 3 à 12 mois, prévient le développement de déficits d'apprentissage et de mémoire. Cela corrèle avec une augmentation de la phosphorylation de l'ERK ainsi qu'une diminution de la carbonylation protéique, un marqueur de stress oxydatif. Il est important de noter que la fisétine réduit également les niveaux du produit de clivage de l'activateur de la kinase dépendante des cyclines 5 (Cdk5), p35, p25, dans les cerveaux de contrôle et d'AD. Des niveaux élevés de p25 par rapport à p35 entraînent une dysrégulation de l'activité de Cdk5, conduisant à une neuroinflammation et à une neurodégénérescence. Ces changements dépendants de la fisétine corrèlent avec des effets anti-inflammatoires supplémentaires, y compris des modifications de la synthèse d'eicosanoïdes globaux et le maintien de marqueurs de fonction synaptique dans les souris AD. Ensemble, ces résultats suggèrent que la fisétine pourrait fournir une nouvelle approche pour le traitement de la MA.